北大药学院曾教授谈肿瘤治疗发展方向： 靶向治疗 = 分子靶向诊断 + 靶向入组|火石百家015
6月23日晚八点，火石百家邀请了北大药学院教授曾慧慧女士与大家探讨「肿瘤治疗发展方向」。曾教授谈到了肿瘤治疗发展的三个阶段所带来的启示，并与大家分享对该领域未来的看法。
供稿：曾慧慧；审稿：潘志华；
编辑：余小央；排版：谢鸣洲
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在开始前，小编节选了一段录音，分享给大家。
本次分享主要从以下两个方面进行展开：
抗癌药物发展最代表性阶段：
第一阶段
第一历史阶段提示我们： 肿瘤生长是控制肿瘤的关键；认识已经成熟清晰， 经过临床验证。（表1）
第二阶段
第二历史阶段告诉我们：针对细胞癌变过程中的基因、受体和信号转导途径中的关键酶, 设计合成出抗原抗体、酪氨酸激酶抑制剂和表观遗传调节剂， 包括大分子单克隆抗体类和小分子化合物类。（表2）
由于细胞的调控是一个复杂的机制，现在靶向治疗中所针对的靶向位点只是在癌细胞中具有较多的表达，而在正常细胞中也会有所涉及。
所以，现在的靶向药物只是相对于传统的化学治疗有了较大的进步，其对正常细胞还是具有一定毒副作用。更加高效、准确和低毒的靶向药物还有待研究。
随着有关癌症发病的分子机制的阐明，更多靶向位点会应用于临床。不同的靶点药物还会随着人们对肿瘤机制的认识而诞生。
靶向治疗给人类带来了想象和希望。 人类希望肿瘤能够获得有效的靶向治疗， 但是，肿瘤患者中存在个体差异（肿瘤的异质性）：
分子靶向一致性---所有患者均有一致的靶向表现？
不是， 因此需要靶向选择患者（靶向入组）， 从而需要针对靶点进行分子靶向诊断。
分子靶向诊断， 靶向入组，是有效的靶向治疗的重要前题，也是肿瘤精准治疗的重要环节条件。
第三阶段
比起第二阶段的靶向药物很难做到治愈， 人体自身的免疫系统确是非常好的抗肿瘤手段，因此如何解除肿瘤对免疫系统的抑制成为研究热点， CTLA-4， PD1类抗体药物给人类治愈肿瘤的自信和希望。
免疫检查点抗体药物： 通过激活T细胞，形成自身抗肿瘤态势， 理论上可以实现治愈肿瘤的效果。
抗癌治疗未来如何掌控---需要更好的靶向、 实时的监测、根据动态变化采取合理的措施手段
疾病治疗的需要指明了研发方向：
人类和肿瘤的战斗就是一场体内的战争
· 需要不断推出的精准诊断技术，分子诊断技术。
· 具备精准打击能力的药物如抗体偶联类药物， 结合了抗体靶向性和化学药物的治疗效果可以实施定位精准治疗。
代表着肿瘤治疗药物理想的组合。单抗作为最好的靶头和载体， 精准的将药物送到指定的治疗点发挥药物作用是靶向药物理想结果。
Q：从临床结果来看，分子靶向治疗和免疫靶向治疗的疗效有多大的区别？免疫靶向治疗的效果是否只体现在血液瘤方面？实体瘤是否有希望突破？
A：我个人认为前者会更好一些，其实我刚才点到了Kadcyla这个药物—抗体偶联药物，我个人还是很看好的。
从数据来说，它生存的时间还是要比其他药物长好多，所以被批准上市了，总生存时间有31个月，其他的药物只有25个月，还是有很大差距的。
免疫检查药物，是通过调控T细胞来工作的。理论上来说，每个人的免疫能力是有差异，我们假设免疫能力足够强，那就有实力去打掉肿瘤细胞。把这一过程比作打仗，人体的免疫系统就是防御部队。
假设最强的防御是一个营，一个连的防御能力，而敌人的进攻是一个师，一个军，这个时候不借助外力就不可能赢。但是在可以打赢的情况下，就没有必要借助外力。也就是说，我们提倡，早期就可以用免疫系统去杀死少数的肿瘤细胞。
免疫检查点的抗体药物我是非常看好的，因为它是可以彻底治疗、帮助治愈的一个途径，也是我们自身最可以依赖的一个力量。
Q：免疫检查点抗体药物是否同样会遇到靶向药物常见的耐药性的问题？有什么新的解决方案嘛？
A：会不会有其他问题出现，我觉得肯定会有，它不一定会100%有效果，从数据来看就知道了。我们可以通过各种方式去完善它，使它达到PD1这样的效果。或者通过其他的方式，将它免疫激活，去帮它找到抑制的东西，这个是可以实现的，但是需要一个过程的。
所以现在临床上来说，生物药还是要和化疗药一起使用的，因为它需要一个快速解决的手段，它需要把各种武器用到最好。就像打仗一样，需要炮弹打击的用炮弹，需要短距离打击的用短距离，这样才能在恰当的时期赢得整个的战争。
Q：抗体药物偶联物中的关键技术点有哪些？目前在国内相关产业链中，哪一块的创业机会比较大？
A：这个问题问的挺好的。抗体偶联药物，从我们做药的角度来说，关键的技术点，我个人认为，在偶联药物中一定有抗体，靶向性分子与之结合在一起成为一个药物。它既要有大分子药物的要求，也有小分子药物的要求，也要有抗体的结构要求。
这里有一个问题，它如果变成了抗体偶联药物，它就是一个药，理论上是不能断掉的。它应该是一个很固定的，到达靶部位的药物。
如果它到达靶部位之前就分解掉了，那就是潜药，是另外一回事了，就和我们说的偶联药物不一样了，它需要结合两种功能药效达到靶部位。
最理想的还是能去看它在靶部位是如何作用的，如果能同时发挥多种效用，那就是最理想的。所以最关键的技术点，是看你做药的时候怎么做好连接点。
不论是药效、药学、安全性方面，都达到一个合理的，能被国家批准的层面。这就是一个药物同时作为具有大分子、小分子的结构特点，又能结合，并且又能定点释放，这些都是很关键的技术点。
Q：凯熙医药在生物药方面有什么考虑和布局？目前对于外界开放哪些合作的机会？
A：第一个，肿瘤检测特别是监测技术。肿瘤发生预警检测、肿瘤疗效监测、肿瘤的复发预警监测，这些技术由于和肿瘤异常增生直接相关，我们现有上市技术人血中TR检测可以从技术层面做到，因此正在向临床规模推广作为肿瘤治疗精准伴诊技术。
检测技术就像一个眼睛，可帮助我们看清楚后面药物如何能够成功地使用。否则，我个人的体会是，做药的成本代价都很高，所以如果前面的侦查手段不上去，实际上是盲目的。
第二个，针对TR靶点的抑制药物，我们正在研究中，并且有不同阶段的在研药物进行中。作为凯熙医药公司将首推可能是针对正常人群的肿瘤预防靶向TR抑制（异常增生抑制/调节）药物先行申请上市。我们也将计划免疫功能调节制剂进入研究序列。
从免疫检查点研发成功上，我们看到一个很重要的一类靶点：功能调节靶点，可以通过对重要功能调节靶点通用性解决一些肿瘤控制问题，从而可以应用的适应症比较宽。
你如果一个一个做靶向药物，实际上单个的靶点，对组织肿瘤表达上的特征靶点上的抑制，是可以杀死肿瘤。但是靶点逐一实现，临床很多肿瘤就还没有机会解决。
药物通用性代表着上临床的机会，代表着可能使用的面有多大。所以我们还是希望找到通用性的靶点，我会更关注这些靶点。靶点靶向的抑制剂，无论是生物的药，还是化学药，从实现的一个成本代价来看，我们会去朝这方面做。
我们也是希望和大家共同努力去突破。因为这个市场实在是太大了，很难单靠一家去做好，至少速度会比较慢。所以我认为各种技术都有机会，只要有自己特有的技术，大家合作，一定可以快速地突破。
本文仅代表嘉宾个人观点，与火石创造立场无关协办单位：威斯腾生物
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